Pankreas kanseri için mevcut ilaçlar, tümör direnç geliştirdiği için aylar içinde etkinliğini kaybediyor. İspanya Ulusal Kanser Araştırma Merkezi'nden (CNIO) bir grup, kombine bir üçlü tedavi ile hayvan modellerinde direnç gelişimini önlemeyi başardı.
Yazarlar, bu sonuçların kısa vadede olmasa da "hayatta kalmayı iyileştirebilecek kombine tedavilerin tasarımına zemin hazırladığını" belirtiyor. Sonuçlar PNAS'ta yayınlandı.
CNIO'daki Deneysel Onkoloji Grubu başkanı Mariano Barbacid, "Henüz bu üçlü tedavi ile klinik denemeler yapabilecek durumda değiliz" diye vurguluyor.
İspanya'da her yıl 10.300'den fazla pankreas kanseri vakası teşhis ediliyor ve bu da onu en agresif kanser türlerinden biri yapıyor. Hastalığın geç evrelerinde tespit edilmesi ve etkili tedavilerin olmaması, teşhis konulduktan sonra beş yıllık sağkalım oranının %10'dan az olduğu anlamına geliyor. Ancak araştırmalar nihayet hız kazanıyor ve onlarca yıllık çok sınırlı ilerlemeden sonra paradigmayı değiştirmeye başlıyor.
Ulusal Kanser Araştırma Merkezi'ndeki (CNIO) Deneysel Onkoloji Grubu başkanı Mariano Barbacid, farelerdeki pankreas tümörlerini tamamen ve kalıcı olarak, önemli bir yan etki olmaksızın ortadan kaldıran bir tedavi tasarladı. Çalışma, Carmen Guerra'nın eş başyazarı ve Vasiliki Liaki ve Sara Barrambana'nın ilk yazarları olduğu PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences) dergisinde yayınlandı.
Yazarlar PNAS'ta, "Bu çalışmalar, PDAC [pankreatik duktal adenokarsinom - pankreas kanserinin en yaygın türü] hastalarının hayatta kalmasını iyileştirebilecek yeni kombinasyon tedavileri tasarlama yolunu açıyor" diye belirtiyor. "Bu sonuçlar, yeni klinik denemeler geliştirme rotasını belirliyor."
Tedaviye karşı direnci ortadan kaldırmak
Pankreas kanseri için moleküler hedefleri amaçlayan ilk ilaçlar, geleneksel kemoterapiye göre yarım yüzyıl boyunca hiçbir iyileşme olmaması üzerine 2021'de onaylandı. Bu yeni ilaçlar, pankreas kanseri olan kişilerin %90'ında mutasyona uğramış bir gen olan KRAS'ın etkisini bloke ediyor. Ancak, tümör birkaç ay sonra direnç kazandığı için etkinlikleri mütevazı.
KRAS inhibitörü ilaçlara karşı direnç sorunu, hem KRAS araştırmalarında hem de pankreas kanseri için hayvan modelleri geliştirmede öncü olan Barbacid'in yeni çalışmasında ele alınıyor.
CNIO grubunun izlediği strateji, onkogen KRAS'ın etkisini sadece bir noktada değil, üç noktada bloke etmek oldu - bir kirişin tavana sadece bir noktadan değil, üç noktadan sabitlenmesi durumunda kırılması daha zordur. Ve gerçekten de, fare modellerinde KRAS sinyal yolundan üç molekül genetik olarak ortadan kaldırıldıktan sonra, tümörler kalıcı olarak kayboldu.
Zincirdeki üç bağlantıyı hedeflemek
Aynı stratejiyi hastalara uygulamak, KRAS moleküler yolunu aynı üç noktada bloke eden ilaçları aramayı içerir. Ekip, deneysel bir KRAS inhibitörünü (daraxonrasib) belirli akciğer adenokarsinomları için onaylanmış bir ilaçla (afatinib) ve bir protein degraderi (SD36) ile birleştiren üçlü bir tedavi uyguladı.
Tedavi, pankreatik duktal adenokarsinomun üç fare modeline uygulandı ve bunların hepsinde, yazarların PNAS'ta belirttiği gibi, önemli toksisiteler olmaksızın bu deneysel tümörlerin önemli ve kalıcı bir gerilemesi sağlandı.
"Bu çalışma, deneysel PDAC'lerin güçlü regresyonunu indükleyen ve tümör direncinin başlamasını önleyen üçlü bir kombinasyon tedavisini tanımlıyor. Bu üçlü kombinasyon farelerde iyi tolere ediliyor."
Klinik bir denemeye doğru, ama henüz değil
Sonraki adımlarla ilgili olarak Barbacid şunları açıklıyor: "Burada açıklananlar gibi deneysel sonuçlar daha önce hiç elde edilmemiş olsa da, henüz üçlü tedavi ile klinik denemeler yapabilecek durumda olmadığımızı anlamak önemlidir."
Yazarlar, üçlü kombinasyon tedavisinin klinik ortamda kullanım için optimize edilmesinin kolay olmayacağını vurguluyor. "(...) Mevcut sınırlamalara rağmen, bu sonuçlar pankreatik duktal adenokarsinomlu hastaların klinik sonuçlarını iyileştirmek için çok uzak olmayan bir gelecekte yeni terapötik seçeneklerin kapısını açabilir."
Finansman
Bu çalışma, Fundación CRIS Contra el Cáncer; Avrupa Araştırma Konseyi (ERC); Avrupa Bölgesel Kalkınma Fonu ile ortak finansman yoluyla Devlet Araştırma Ajansı; Yeni Nesil AB fonları; Biyomedikal Araştırma Ağı Merkezi (CIBERONC); ve Carlos III Sağlık Enstitüsü tarafından finanse edildi.
Ulusal Kanser Araştırma Merkezi (CNIO) Hakkında
Ulusal Kanser Araştırma Merkezi (CNIO), Bilim, İnovasyon ve Üniversiteler Bakanlığı'na bağlı bir kamu araştırma merkezidir. İspanya'nın en büyük kanser araştırma merkezi ve Avrupa'nın en önemlilerinden biridir. Kanserden korunma, teşhis ve tedaviyi iyileştirmek için çalışan destek personeliyle birlikte yaklaşık beş yüz bilim insanını içerir.
