Araştırmacılar, tedavi seçenekleri sınırlı olan nadir bir tükürük bezi kanseri olan adenoid kistik karsinom (ACC) için umut verici bir tedavi hedefi keşfetti. Chicago Üniversitesi Tıp Merkezi Kapsamlı Kanser Merkezi'nden araştırmacıların liderliğindeki çalışma, protein arginin metil transferaz 5 (PRMT5) aktivitesini bloke etmenin ACC'ye karşı potansiyel bir tedavi stratejisi olduğunu ortaya koydu. ACC, baş ve boyun kanserlerinin yalnızca %1-5'ini ve tükürük bezi neoplazmlarının %25-35'ini oluşturuyor. Bu hastalığın nadirliği ve geç belirtileri, tedavi ve araştırma süreçlerini zorlaştırıyor.
ACC için hedefe yönelik tedavilerin eksikliği nedeniyle, ekip yeni terapötik hedeflerin keşfinde ivme kazanan yapay zekaya (YZ) yöneldi. YZ tabanlı bir tahmine dayalı keşif aracı kullanarak, potansiyel ilaç hedeflerini belirlemek için 87 ACC tümör örneği ve 35 eşleşen normal kontrolden gen ekspresyon verilerini analiz ettiler. En üst sıralarda yer alan adaylar arasında, epigenetik düzenlemede (DNA dizisinin kendisini değiştirmeden gen ekspresyonunu ve protein aktivitesini değiştirme) yer alan ve kanser gelişiminde rol oynadığı bilinen bir enzim olan PRMT5 vardı.
PRMT5'i umut verici bir hedef olarak belirledikten sonra, araştırmacılar PRT543 adlı yüksek seçiciliğe sahip bir PRMT5 inhibitörü geliştiren Prelude Therapeutics ile işbirliği yaptı. Araştırmacılar, PRT543'ü ACC hücre hatları (kanser dokularından elde edilen hücreler), organoidler (hasta örneklerinden elde edilen 3D tümör modelleri) ve farelere implante edilen insan tümörleri olan hasta kaynaklı ksenograftlar (PDX'ler) dahil olmak üzere hücresel ve hayvan modellerinde değerlendirdi. Sonuçlar, PRMT5 inhibisyonunun, MYB ve MYC gibi temel ACC ile ilişkili genleri aşağı regüle ederek, birden fazla preklinik modelde tümör büyümesini önemli ölçüde baskıladığını gösterdi.
Tedavi, tümörlerin daha agresif ACC ile ilişkili bir gen olan NOTCH1'de mutasyon taşıyıp taşımadığına bakılmaksızın etkili göründü. Araştırmacılar, PRT543'ün etkinliğini artırmak için potansiyel kombinasyon tedavilerini araştırdılar. Lenvatinib adlı çoklu kinaz inhibitörünün potansiyel bir ortak olduğunu belirlediler. Kombinasyon tedavisi, in vitro olarak tümör büyümesi üzerinde daha güçlü bir inhibitör etkiye yol açtı.
Bu bulgular, PRMT5 sinyalini Lenvatinib ile kombinasyon halinde hedeflemenin, bu spesifik moleküler profile sahip hastalar için umut verici bir strateji olabileceğini düşündürmekte. Bu çalışma, kanserlerin tedavisinde daha kişiselleştirilmiş ve hedefe yönelik tedavilere doğru bir yönelmeyi vurguluyor.
